阿莫西林和质子泵抑制剂二联
治疗幽门螺杆菌感染的研究进展
来源：中华消化杂志, 2022,42(2) : 137-140.
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是一种常见的革兰氏阴性杆菌，全球人群总感染率在50%以上。不同地区之间H.pylori感染率存在较大差异，我国感染率为40%~60%，属于高感染率国家。H.pylori感染与许多上消化道疾病如萎缩性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue)淋巴瘤等密切相关，甚至还与一些非消化系统疾病，如不明原因的缺铁性贫血、免疫性血小板减少症等也有关，根除H.pylori可预防这些疾病，阻止其进展。几乎所有H.pylori感染者都存在慢性活动性胃炎，国内外共识都推荐即使是无症状者，如无抗衡因素也需要行根除治疗。
20世纪80年代末，Unge等提出阿莫西林和质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)二联治疗可根除H.pylori感染，但20世纪90年代中后期研究发现标准剂量二联治疗无法达到良好的根除率，该方案逐渐被放弃。目前根除H.pylori感染的一线治疗方案为含铋剂四联治疗(2种抗菌药物+PPI+铋剂)，但四联治疗存在用药品种多、不良反应率高、治疗成本高等局限性，因此，二联治疗又重新引起关注。本文对大剂量阿莫西林和PPI二联治疗根除H.pylori的临床研究和机制作一综述，并介绍含新型抑酸剂的二联治疗方案的应用现状。1989年，Unge等首次采用阿莫西林(750 mg/次，2次/d)和奥美拉唑(40 mg/次，1次/d)2种药物治疗H.pylori感染，根除率(62%)明显高于阿莫西林单独治疗组(14%)和奥美拉唑单独治疗组(0)。1995年，德国的一项多中心临床试验显示，阿莫西林(750 mg/次、3次/d)联合奥美拉唑(40 mg/次，3次/d)治疗14 d的H.pylori根除率为91%，但这一方案可能因用药剂量和频次较高而未被同行所采用。20世纪90年代中后期，学者们进一步对标准剂量二联治疗H.pylori感染进行了系列临床试验，其根除率仅为50%~70%，明显低于三联治疗和四联治疗，因此，二联治疗没有成为H.pylori感染的标准治疗方案。随后，含克拉霉素的三联治疗以其显著的根除率在临床上得到广泛应用。但是，由于H.pylori对抗生素耐药性逐渐增加，尤其是对甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星等，三联治疗的根除率逐渐降至80%以下。目前，含铋剂四联治疗以其高达90%以上的根除率被国内外指南推荐为H.pylori感染的一线根除方案。然而，含铋剂四联治疗用药种类多，不良反应也随之增加，患者依从性差，成本较高，且抗生素耐药率也不断增加，一线方案失败后，补救方案可选的抗生素很少，亟需开发新的方案供临床使用。近几年，学者们进一步探索了阿莫西林和PPI协同治疗H.pylori的机制和条件，发现通过调整给药剂量和给药频率，大剂量阿莫西林联合PPI的二联治疗(以下简称大剂量二联治疗)有利于阿莫西林发挥杀菌作用，对H.pylori感染初治患者的根除疗效等同甚至优于标准四联治疗，且依从性更好，治疗成本更低。2014年，土耳其的一项研究显示，阿莫西林(1 g/次，2次/d)联合奥美拉唑(20 mg/次，4次/d)治疗14 d，H.pylori根除率可达81.1%，明显高于传统三联治疗(63.8%)，且成本更低。2015年，我国台湾一项前瞻性、多中心、随机对照试验显示，阿莫西林(每次750 mg/次，4次/d)联合雷贝拉唑(20 mg/次，4次/d)治疗14 d，遵循研究方案(per-protocol，PP)分析结果显示H.pylori根除率高达96.6%，意向性治疗(intention-to-treat，ITT)分析结果也高达95.3%，优于标准三联方案，且与细胞色素P450(cytochrome P450，CYP)2C19基因型无关。2017年，土耳其的另一项研究显示，阿莫西林(750 mg/次，3次/d)联合雷贝拉唑(20 mg/次，3次/d)二联治疗H.pylori根除率可达85%，与含铋剂四联治疗相似(PP分析84.9%比88.8%, ITT分析84.7%比87.8%;均P>0.05)，且二联治疗的不良反应较少。随后，我国大陆学者也将目光投向大剂量二联治疗。2019年，兰春慧团队发现，阿莫西林(750 mg/次，4次/d)联合艾司奥美拉唑(20 mg/次，4次/d)二联治疗和含铋剂四联治疗H.pylori根除率均在90%左右，2组根除率、依从性差异无统计学意义，但二联治疗组不良反应发生率明显降低。陆红团队使用阿莫西林(1 g/次，3次/d)联合艾司奥美拉唑(40 mg/次，2次/d)二联治疗，ITT分析H.pylori根除率达92.5%，PP分析达96.1%。宋志强团队报道，阿莫西林(500 mg/次，4次/d)联合雷贝拉唑(10 mg/次，4次/d)的二联方案，ITT分析H.pylori根除率为87.5%，修订后意向性治疗(modified intention-to-treat，mITT)分析为90.2%，PP分析为91.0%。2020年，周丽雅团队的大样本研究显示，阿莫西林(每次750 mg，每天4次)联合艾司奥美拉唑(20 mg/次，4次/d)，ITT分析H.pylori根除率为87.1%，PP分析为92.4%。这些单中心、前瞻性研究均认为大剂量二联治疗有较好的疗效，且不良反应发生率较低。此外，数项大样本、多中心、前瞻性的临床试验正在进行。2019年，一项大剂量二联治疗与含铋剂四联治疗对比的meta分析评估了4项随机对照临床试验，纳入829例H.pylori感染者，结果显示大剂量二联治疗与含铋剂四联治疗根除率相似(PP分析88.4%比91.5%，ITT分析85.5%比87.2%；均P>0.05)，但是不良反应发生率降低(14.4%比40.4%，P<0.001)，或可作为H.pylori感染的一线根除方案。到目前为止，大剂量二联治疗在国内外都获得了广泛关注，逐步得到认可。抗生素耐药率的上升是H.pylori感染治疗中的一大难题，也是导致根除方案不断改变的主要原因。常用于H.pylori根除治疗的6种抗生素(甲硝唑、阿莫西林、克拉霉素、替硝唑、左氧氟沙星和利福平)中，克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑耐药率居高不下，但阿莫西林的耐药率却一直保持在较低水平。阿莫西林通过干扰肽聚糖的合成，特别是通过阻断转运蛋白即青霉素结合蛋白来发挥作用，阻止菌体建造细胞壁，引起细菌水分渗透而胀裂死亡，以此达到抗菌作用。细菌需要多处青霉素结合蛋白位点同时突变后才能对阿莫西林产生耐药性，因此，二联治疗抗生素选用阿莫西林具有不易耐药的优势。相对于其他抗生素，阿莫西林不良反应发生率也较低，是治疗H.pylori感染的首选抗生素。阿莫西林是一种时间依赖性抗生素，服用6~8 h后其血药浓度显著降低，通过增加给药频率可以维持阿莫西林的有效血药浓度。研究发现，在药物总剂量相同的情况下，相对于每天2次的给药频率，阿莫西林每天给药3~4次更能提高H.pylori根除率。目前认为，3 g/d的阿莫西林总量根除H.pylori的效果最好，但还不明确1 g/次，3次/d与750 mg/次，4次/d这2种给药方案效果是否有差异。此外，阿莫西林还是一种pH值依赖性抗生素。当胃内pH值在4~6时，H.pylori可以存活，但不能增殖，对抗生素不敏感；当胃内pH值>6时，H.pylori处于增殖状态，对抗生素敏感，容易被杀灭。胃内的pH值越高，阿莫西林的作用越稳定，抑菌作用越强。因此，阿莫西林在根除H.pylori时，需联合使用抑酸类药物。PPI中的硫化甲基吡啶苯咪唑(pyridylmethylsulfinyl benzimidazole)结构可通过二硫键与胃壁细胞上的氢-钾泵结合，使质子不能转运到胃腔中，从而抑制胃酸分泌。短时间内给予大剂量的PPI，可使胃内pH值>6。在保持阿莫西林血药浓度相同的条件下，予以奥美拉唑后，胃液内阿莫西林的浓度显著上升，提示胃内高pH值环境或可促进阿莫西林弥散至胃液，保证阿莫西林的稳定性。早在1995年，Rokkas等发现，使用阿莫西林联合奥美拉唑二联治疗时，单纯增加奥美拉唑的剂量和给药频率，可提高H.pylori根除率。大部分PPI半衰期较短，仅为0.5~2.0 h，尽管其与氢-钾泵不可逆结合，但单次给药的抑酸作用仍比较有限。研究表明，在总剂量相同的情况下，PPI每天4次的给药频率可使其血药浓度更加稳定，使胃内pH值达到并维持在6以上，抑酸效果比较稳定。大部分PPI经过肝脏中的CYP2C19代谢，而CYP2C19的活性受基因多态性影响，其中强代谢型(extensive metabolizer)患者的代谢速度快，达到有效血药浓度所需的时间长，药物起效作用较慢，而弱代谢型(poor metabolizer)则相反。雷贝拉唑是一种非酶代谢的PPI，其代谢过程基本不受细胞色素P450酶系统的影响，抑酸效果较稳定。艾司奥美拉唑是奥美拉唑的S型光学异构体，具有更高的生物利用度，对CYP2C19代谢的依赖性更小，个体差异性小，抑酸效果较为持久。Sahara等研究发现，艾司奥美拉唑以20 mg/次，4次/d的方案给药时，可达到充分的抑酸作用，且与CYP2C19基因型无关。陆红团队的研究发现阿莫西林(1 g/次，3次/d)联合艾司奥美拉唑(40 mg/次，2次/d)的治疗方案也有很高的H.pylori根除率。目前，关于大剂量二联治疗中PPI的最佳给药剂量和频率尚未达成统一标准，仍需要更多大样本、多中心的临床试验来对比分析。H．pylori根除疗程有7、10、14 d等。目前，无论是经典的四联治疗，或是最新的大剂量二联治疗，根除率最高的疗程多为14 d。我国2017年发布的《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》中所推荐的7种经验性四联治疗全部采用14 d疗程。大剂量二联治疗的临床试验也大都采用14 d疗程。意大利的一项研究提示，疗程为10 d的大剂量二联治疗(阿莫西林1 g/次、3次/d，艾司奥美拉唑40 mg/次、3次/d)虽根除H.pylori有效，但根除率未达到90%以上，该课题组认为将治疗周期延长至14 d将会是更好的选择。我国一项研究显示，阿莫西林(750 mg/次，4次/d)联合艾司奥美拉唑(20 mg/次，4次/d)治疗10 d与阿莫西林(1 g/次，3次/d)联合艾司奥美拉唑(20 mg/次，3次/d)治疗14 d，ITT分析H.pylori根除率分别为79.8%和83.5%，提示10 d疗程的二联治疗不能达到满意的根除率。因此，14 d是大剂量二联治疗的合适治疗周期。需要指出的是，阿莫西林属于青霉素类抗生素，其不良反应包括胃肠道反应、过敏反应、肝肾功能损害、神经系统反应等。过敏反应是阿莫西林最常见的一种不良反应，严重时甚至可引起过敏性休克。因此，在应用阿莫西林前，临床医师应仔细询问患者有无青霉素过敏史和阿莫西林用药史，排除药物禁忌后才可使用，并在首次用药的30 min内监测不良反应。针对其胃肠道反应，可建议患者餐后服药以减少胃肠道不适症状。沃诺拉赞(vonoprazan)为钾离子竞争性酸阻滞剂(potassium competitive acid blocker，P-CAB)，是一种新型的可逆性PPI，以药物原型发挥作用，无需酸活化，比传统的PPI或H2受体阻滞剂起效更快，升高pH值的作用更强，且半衰期长，抑酸作用持久。该药主要通过肝微粒体酶CYP3A4代谢，不受CYP2C19基因多态性影响，个体差异性较小。目前，沃诺拉赞主要在日本广泛用于H.pylori感染的一线和二线治疗，比以PPI为基础的方案更有效。2019年，Furuta等的一项研究显示，沃诺拉赞(20 mg/次，2次/d)联合阿莫西林(500 mg/次，3次/d)对H.pylori的根除率与含克拉霉素的三联治疗(沃诺拉赞20 mg/次、2次/d+阿莫西林750 mg/次、2次/d+克拉霉素200 mg/次、2次/d)疗效类似，PP分析根除率达94.4%，ITT分析为92.9%。Suzuki等也发现，在克拉霉素高耐药地区，沃诺拉赞(20 mg/次，2次/d)联合阿莫西林(750 mg/次，2次/d)二联方案治疗7 d即可达到较高的根除率，有效性、安全性和依从性与三联治疗相似。目前有关沃诺拉赞的二联治疗研究主要集中在日本，未来还需要在其他国家和地区进行多中心临床试验来研究沃诺拉赞二联治疗的有效性和安全性。H．pylori不易对阿莫西林产生耐药，且阿莫西林不良反应发生率较低，易于获得，是治疗H.pylori的首选抗生素。但阿莫西林和PPI标准剂量二联治疗在20世纪末的探索中未能取得令人满意的结果。提高PPI和阿莫西林的总剂量和给药频率，更有利于保持稳定的PPI血药浓度，克服CYP2C19基因多态性影响，在胃内形成稳定的高pH值环境，有助于H.pylori进入增殖期和增加其对阿莫西林的敏感性；同时高pH值环境也有助于提升阿莫西林在胃液内浓度和增加稳定性。大剂量二联治疗的多项临床研究均取得了令人满意的根除率，不良反应较指南推荐的含铋剂四联治疗少，患者依从性较高，且治疗成本更低。含新型P-CAB抑酸剂的二联治疗方案也表现出很高的有效性和安全性。目前，还需要大样本、多中心的前瞻性研究进一步对大剂量二联治疗的有效性进行验证，二联方案中阿莫西林和PPI的给药剂量、给药频率也有待于进一步优化，以在保证有效性的同时尽量减少给药频率。大剂量二联治疗对于H.pylori感染复治患者是否有效也有待探索。从目前研究结果来看，大剂量二联治疗未来很有可能成为H.pylori感染根除的一线方案。
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